İskender (Alexander the Great III), kral Philip II ve kraliçe Olympias'ın oğlu olarak M.Ö. 356 yılında Makedonya'nın başkenti Pella'da dünyaya geldi. Annesi ölümden sonraki hayat ve ruhlar alemiyle çok ilgiliydi. İskender daha küçüklükten itibaren yunan savaş efsaneleri, Akhilleus ve Herakles'in kahramanlıklarını dinledi, bunlarla büyüdü. Akhilleus ve Partoklos arasındaki ilişki ilgisini çekmişti. Philip II, İskender'in silahlı ve silahsız savaş eğitimini 13 yaşındayken başlattı. Aynı zamanda yunanlı büyük filozof Aristo'dan  (Aristotle, M.Ö. 384-322) dersler alıyordu. Genç Aristo ona bilim, tıp, edebiyat ve filozofi öğretirken, devlet yönetimiyle ilgili de bilgiler veriyordu. İskender daha o zamandan küçük şehirlerden oluşan büyük devlet modelinin yanlış olduğuna karar verdi. İskender eğitim sırasında vaktini çocukluk arkadaşı Hephaestion ile geçiriyordu. Hephaestion, çok güzel bir çocuktu. İskender'in çocukluk aşkıydı ve ölünceye kadar da hiç ayrılmadılar. Bir gün üzerine hiç bir biniciyi bindirmeyen, ehlileştirilmesi imkansız görünen bir at gözüne ilişti. Bu atı Tesalya'lı Philonikos, İskenderin babasına hediye olarak getirmişti ve tam 338 kilo altın değerindeydi.  İskender, bu simsiyah ve çok güzel atın alnındaki beyaz yıldız işaretine baktı ve ata sahip olmak istedi. Babasından atı isteyince de atın çok huysuz olduğunu, kendisine başka bir at seçmesini söyledi. İskender atı sevmişti. Atı ilgiyle inceledi. Onun kendi gölgesinden ürktüğünü görünce başını güneş'e doğru çevirdi ve ona alçak sesle tatlı şeyler söyledi. Sonra onun üzerine bindi ve at binicisini üzerinden atmadı. İskender ata Boğakafalı anlamına gelen Bucephalus ismini verdi (Bu=Boğa, Cephalas=Kafa). Arnavutça da Buce pela= Dişi At demek olsa da bu atın erkek at olduğu söylenir. İskender gittiği heryere bu atı götürecekti. M.Ö. 340'ta Philip II asilerle savaşmak ve isyanı bastırmak için Bizantium'a gitti. Babası  uzaklardayken Trakyalı'lar da ayaklandılar. Aristotle İskender'e bu ayaklanmayı bastırmasını öğütledi. İskender ordusuyla gidip bu ayaklanmayı başarıyla bastırdığında 16 yaşındaydı. Ele geçirdiği kalenin ismini de "Alexandroupolis" olarak değiştirdi. Philip Makedon güzeli Cleopatra ile aşk yaşamaya başlayınca İskender'in annesi Olympias buna çok kızdı ve kocasını terketti. M.Ö. 336'da Philip II suikaste kurban gidince (bu işte karısının parmağı olduğu söylenir), İskender 20 yaşında tahta geçti. Babasının katillerini öldürttü ve kral olur olmaz eskiden beri sürekli aklında olan fetih hazırlıklarına girişti ve bu hazırlık iki yıl sürdü. Bu süre boyunca kendisine karşı çıkan yaşlı ve nüfuzlu kimseleri öldürttü. Ordusu fazla büyük değildi ama iyi eğitimli ve donanımlıydı. Pek çok mühendis, mimar, bilimadamından oluşan bir takımı da ordusuna dahil etti. İskender ilk iş olarak ordusuyla Perslere karşı savaşa geçmek üzere Çanakkale Boğazı'na geldi. 35 bin Makedonyalı ve 7600 yunanlıdan oluşan ordusuyla karşıya geçti. Teknesi karşı kıyıya yaklaşınca mızrağını karaya doğru fırlattı. Mızrak yere saplandı. İskender karaya çıkınca mızrağını yerden çıkararak bütün Asya'nın Makedon mızrağıyla fethedileceğini ilan etti. Büyük Pers ordusunun başında kral Darius III vardı ve İskender'in ordusunu yoketmek üzere bütün askerlerini toplamıştı. İki ordu Truva harabeleri yakınındaki Granicus nehrinde (Biga Çayı) karşılaştı. Çayı geçerek Perslerin direkt üstüne yürümek isteyen İskender'e komutanları karşı çıktı. İskender ise "Buraya gelmek için koca Çanakkale boğazını geçmişken, önümüzdeki bu sığ çay mı bizi durduracak. Bu çay karşısında gerilersek Çanakkale Boğazı utancıdan kızarır" deyince bütün ordu karşıya geçti. Pers ordusunu bozguna uğrattıktan sonra Truva harabeleri önlerine geldiklerinde Hephaestion ile birlikte burada etrafı incelediler. Eskiden beri Akhilleus'un kahramanlıkları ile büyüdüğünden burada bir süre kaldılar. İskender, Akhilleus'un mezarını ziyaret edip kurbanlar sundu. O zamanın geleneklerine bağlı olarak çıplak olarak Akhilleus'un mezarının etrafında koştu ve ona bağlılığını ve hayranlığını gösterdi. Daha sonra ordusuyla birlikte Gordion'a yöneldi. Gordion, Sangarius (Sakarya) ırmağından geçen Pers kraliyet ordularının yolundaki bir kent idi. Gordion'daki (Gordium) düğümün efsanesini İskender biliyordu. Vaktiyle Kral Gordius gelecekte bir gün bu düğümü çözenin Asya'nın fatihi olacağını söylemişti. Düğüm, bir öküz arabasının öküzlerinin bağlandığı tahtaya bağlı, halatın ucu gözükmeyen, çözülmesi imkansız görünen bir düğümdü. İskender elleriyle düğümü çözemeyince kılıcıyla halatı bir hamlede kesip düğümü yoketti. İskender güney-doğuya doğru ilerledi ve burada Issus ırmağında Darius III ile ikinci defa karşılaştı. Kral Darius III, İskender ve ordusunun yaratacağı tehlikeyi bildiğinden yarım milyonluk ordusuyla bekliyordu. Savaş alanı çok dar bir yerdi ve İskender bunu iyi kullandı. İskender'in ordusu 13'e 1 oranda daha küçük olduğu halde başarılı bir taktikle Pers ordusunu bozguna uğrattı, kral Darius III ordusunu bırakarak dağlara kaçmak zorunda kaldı. İskender burada İskenderun şehrini kurdu ve bir yıl kadar kaldı. Bu süre içerisinde ordusuna asker ilave edip dinlendi. Pers ordusunu yenip Asya fatihi olması için kral Darius III'u öldürmesi gerekiyordu. Darius III'u yenip Asya fatihi olmak üzere ilerlemeye devam etti.  İskender güneye Finike sahillerine geldi. Bölgede kendisine karşı çıkan bir ada şehri olan Tir'i kuşattı. Makedon dalgıçlar Fenike'lilerin sualtına koydukları savunma hazırlıklarını sualtında tahrip ederken, İskender bu operasyonu camdan kayık benzeri büyük kavanozun içinden seyretti. Dalış çanlarının tarihteki ilk kullanımını İskender başlatmıştır. Tir şehri 7 aylık kuşatmadan sonra M.Ö. 332 Temmuzunda düştü. İlerleyerek Gaza bölgesinden geçerek Mısır'a geldi (M.Ö. 331).

Mısır'lılar Pers'leri yenen İskender ve ordusunu büyük bir coşkuyla karşıladılar. 300 yıldır Pers egemenliği altında yaşayan Mısır'lılar zamanın geldiğinde birisinin gelip kendilerini kurtaracağına eskiden beri inanıyorlardı. İskender Mısır'a geldiğinde koşullar bunun için çok elverişliydi. Burada ilk büyük şehri İskenderiye'yi kurdu. M.Ö. 331 baharı Amon-Ra tapınağını ziyaret ederek hacı oldu. Mısır firavunluğunu tescillemek için tehlikeli çöl yolculuğunu göze alarak uzaktaki bir Zeus tapınağında bulunan bir kahine gitti. Yol boyunca yağan yağmur sayesinde yolculuk rahat geçti. İskender kahinin huzuruna gelince kafasını kurcalayan iki şeyi sordu. Babası gerçekten Zeus'muydu? Dünyanın en büyük fatihi olabilecek miydi? Kahin, babasının Zeus olduğunu ve dünyanın gelmiş geçmiş en büyük fatihi olacağını söyledi. Bu yüzden artık İskender fethettiği her yerde bir tanrı gibi karşılanacaktı. Bazı tarihçilere göre Amon kahini İskender'e "Paidion" (oğlum) diyeceği yerde dili sürçünce "Pai Dios" (tanrının oğlu) demişti! Mısır'a döndüğünde firavun gibi karşılandı. Mısır'da kaldığı süre boyunca Darius'la yazıştı. Darius ona barış önerdi. İskender ise bütün Pers ülkesini istediğinden Darius'un barış teklifini geri çevirdi. Darius daha sonra İskender'e Anadolu'dan çekilmesini, Fırat'ın batı yakasındaki toprakları, 260 talent altın ve kendi kızını teklif etti. İskender'in yakın arkadaşı Parmenion "Ben İskender olsaydım bu teklifi kabul ederdim" dedi. İskender'in cevabı "Ben de Parmenion olsaydım kabul ederdim" oldu.

İskender Mısır'da yeni ve büyük bir kent kurmaya karar verdi. Kentin planını bir alana un dökerek çizdirdi. Kuş sürüleri gelip bu undan çizgileri yemeye başlayınca kahinler yeni kentin çok zengin olacağını söylediler. Böylece MÖ. 331'de İskenderiye'yi kurmuş oldu. Ordusuyla Filistin bölgesinden geçerken Gazze'yi ele geçirdi. Burası pahalı bitkilerin diyarıydı. İskender çocukken dini törenlerde kullanılan hoş kokulu buhuru avucuna doldurarak ateşe atmıştı. Zor bulunan buhuru ateşe atıp yoketmesine çok kızan dadısını hatırlayan İskender, 2600 kilo buhuru Gazze'den Makedonya'daki dadısına gönderdi. Dadısına verilecek küçük notta şu yazılıydı: "Artık tanrılara karşı cimrilik etmezsin".

İskender daha sonra Tigris nehrine yöneldi. M.Ö. 331 yılında üçüncü defa Perslerle karşılaştı. İskender'in ordusu 40 bin asker 7000 atlı süvariden oluşuyordu. Darius III'un ordusu 1 milyon civarındaydı. İskender'in komutanları gece Pers ordusunun kamp ateşlerini gözleyerek gece saldırı planı yaptılarsa da İskender gece saldırmayı reddetti. Ona göre gündüz saldırırlarsa ve yenerlerse Persliler bir daha asla Makedonya'lılara karşı bir ordu toplamaya cesaret edemezlerdi. Ertesi gün, M.Ö. 331'in 1 Ekim'inde Gaugamela düzlüklerinde (Kuzey Irak'taki İrbil) kalabalık Pers ordusunu zeki bir saldırı planıyla bozguna uğrattı. Pers kralı Darius, İssus'ta yaptığı gibi burada da kaçarak kurtuldu. Pers başkenti Babil'e girdi ve burada gördüğü mimariden, sanattan herşeyden etkilendi. Buna karşılık Perslerin gözde sarayı Xerxes'i de Perslerin kendisine gösterdiği başkaldırıya son vermenin şerefine Parmenion'un bütün uyarılarına rağmen yakarak yoketti. İskender Babil'de simsiyah olan ilginç bir sıvıya rastladı. Bu petroldü. Bir asker sıvıyı bir çocuğun üzerine sürerek denemek istedi. Kral, çocuğun bunu kendi de istediğinden buna izin verdi. Çocuk meşaleden alev alınca da kurtarılamadı ve öldü.

İskender daha sonra Darius'un peşine düştü ve onu ölü olarak buldu. Onu öldürenlerin başında Darius'un kendi adamlarından Besseos vardı. İlk önce Dairus'un katillerini öldürdü, sonra da kral Darius III için büyük bir cenaze töreni tertipledi. Arkasından kendi ordusundaki tüm yunanlı askerleri serbest bıraktı. Çünkü o yunanlı bir Asya fatihi olarak değil Makedonyalı bir Asya fatihi olarak anılmak istiyordu. Darius'un ölümüyle Zerdüşt dininin tanrısı Ahura Mazda etkisini yitirdi ve yerine batıdan gelen yeni "Ari tanrı" İskender, Pers krallığının koruyucu tanrısı sayıldı. Teb şehrine girerek şehri ortadan kaldırdı. İskender'in Hephaestion'a duyduğu aşk kadınlara olan ilgisini azaltmamıştı. Pers prensesi Roxane ile evlendi. İskender'in bir diğer aşkı ise işgal ettiği Pers sarayında rastladığı harem ağası Bagoas idi. Bagoas, İskender'in ölümüne kadar onunla her yere birlikte gitti. Bu arada İskender yastığının altından Homeros'un İliyada'sını hiç ayırmıyordu.

İskender Babil'i çok sevdi ve uzun süre burada kaldı. Babil'de kaldığı sürece doğunun yemekleri, kıyafetleri ve yaşantısını çok benimsemesi, komutanlarını dışlaması, ona karşı cephe alınmasına sebep oldu ve türlü münakaşalar yaşadı. Bir sürü asil arkadaşını katletti, bazılarını öldürdükten sonra çok pişman oldu. Daha sonra işgal etmediği daha doğudaki Hindistan'a ilerlemek üzere ordusuyla harekete geçti (M.Ö. 327). Bu arada hırsızlar İskender'in artık emekliye ayrılmış atı Bucephalus ile birlikte pek çok atı çaldılar. İskender o kadar kızdı ki, eğer atını derhal geri getirmezlerse civardaki bütün köy ve şehirlerdeki insanları kılıçtan geçireceğini söyledi. Birkaç gün sonra hırsızlar atları geri getirince İskender hırsızlara ödül verdi. Bucephalus'a kavuştuğu için de çok sevindi.

Bu arada Hintli Porus, İndus Irmağının karşısında 200 fili ve 25 bin askeriyle İskender'i bekliyordu. Daha önce hiç fil görmemiş İskender'in askerleri korksalar da Porus'un ordusunu bozguna uğratabildiler. Porus ve kalan ordusu daha sonra İskender'in ordusuna katıldı. İskender, fethettiği yerin idaresini daha önce yaptığı gibi kendisine bağlı kalacak şekilde Porus'a devretti. Hatta fazladan işgal ettiği yerleri de ona verdi. Bu sefer sırasında üzerinden hiç inmediği sevgili atı Bucephalus yaralandı ve öldü (M.Ö. 326). Atın öldüğü yerde bir mezar yaptırdı ve mezarın etrafına da bir şehir kurdu ve bu şehre atının ismini verdi (bugünkü Bukefaleia (Jhelum) şehri, Pakistan). Daha güneye giderken yolda rastladığı brahman rahipleri ve hintli filozoflarla oturup uzun uzun konuştu. Onlara çok saygı gösterdi. Bu sayede yüzyıllar binyıllar boyunca Hindistan'da korkusuz, büyük ve iyi bir kral olarak hatırlandı.

Ordusuyla birlikte ırmak boyunca ilerlerken Malli isimli çok savaşçı bir köye rastladı. Burada zırhını delip göğsünden aldığı bir ok yarasıyla ağır yaralandı. Komutanlar kendisini Babil'e geri dönmeye çok zor ikna ettiklerinde Indus'ün ağzına ulaşmışlardı (M.Ö. 325). Ordu gerisin geriye Babil'e dönüşe başladı. Susa'ya geldiklerinde büyük bir zafer şöleni tertiplediğinde biraz iyileşmişti. Kendisi de dahil olmak üzere 80 asil arkadaşı, oranın yerlilerinden asil İran'lı kızlarla evlendiler. Daha sonra da Makedonya'lı savaş gazilerini serbest bırakıp ülkelerine dönmelerine izin verdi. Kontrolü olduğu bütün yerlerde Perslilere Makedon kültürünü öğretilmesi için bir eğitim programı başlattı. Babil'e dönüş yolunda M.Ö. 332'de sıcak iklim ve sivrisinekler yüzünden sıtmaya yakalandı. Hastalığı ve ateşi 10 gün sürdü. M.Ö. 332'de 13 Haziran'da vücudu daha fazla dayanamadı ve kendisinden sonra krallığını idare edecek birisini söylemeden öldü. Öldüğünde 32 yaşındaydı. Mumyalanmış bedeni muhteşem bir arabanın içinde Makedonya'ya götürülürken Ptolemy onu İskenderiye'ye kaçırdı. 6 yüzyıl boyunca İskenderiye'de kalan mumyanın büyük ihtimalle İ.S. 3. yy.'daki ayaklanmalar sırasında tahrip edilerek ortadan yokolduğu sanılıyor. İmparatorluğu İskender öldükten kısa bir süre sonra parçalandı ama varlığı Yunan sanatı, bilimi ve kültürü Ortadoğu ve Asya toplumlarının içine yüzyıllarca işlemeye devam etti. Mısır'da Yunanlı doktorlar insan anatomisini öğrettiler. Kralın kurduğu şehirlerin çoğunda Yunan şehir planlaması teknikleri uygulandı. Yunan felsefesi ve mitolojisi eski imparatorluğun sınırlarının çok ötelerine dek ulaştı. İskender'in mirası uzun zamandır tartışma konusu.

O öldükten sonra imparatorluğu dağıldı. Ölümünden 40 yıl kadar sonra eski topraklarının üzerinde sadece üç krallık hüküm sürmekteydi: Makedonya, Mısır ve Asya krallıkları. İskender'den sonra 200 yıl boyunca varlığını korumayı başaran Makedonya krallığı, M.Ö. 2. yüzyılın ortalarına doğru iyice güçlenmeye başlayan Roma'nın karşısında gerileme sürecine girdi. Bu ezici güce dayanamayıp M.Ö. 149'da çökerek Roma'nın bir eyaleti haline geldi. Kayıtlara göre Sezar döneminde İskenderiye'de 700 bin cilt yazma bulunuyordu. Kütüphane, 4. yüzyılda yobazların çıkardığı bir ayaklanma sonucunda yakılarak yokedildi. Kur-anı Kerim'de anlatılan Zülkareyn'in İskender'in ta kendisi olduğu söylenegelmiştir. Bu yüzden pek çok yerde İskender'e Zülkareyn denmiştir. Divan edebiyatında onun için İskendernameler yazılmıştır.

Tarihte ilk kez bir krala isminin önüne "büyük" sıfatı konarak "Büyük" dendi. Julius Sezar, Cleopatra, Louis XIV ve Napoleon gibi kendisinden sonra gelen, tarihteki bazı büyükleri etkilemiştir.